Tratamientos biológicos. Rituximab. Qué hace, como se administra, qué efectos tiene.

Damos seguidamente la traducción de un artículo publicado en Lupus U.K. que creemos interesará a los lúpicos tratados con Rituximab. Al final damos el enlace al artículo original en inglés

Los avances biológicos en Lupus

Dr. Shouvik Dass,  Reumatólogo Consultor, Hospital Chapel Allerton, Hospitales Docentes de Leeds. NHS Trust.

Los últimos años han visto grandes cambios y avances en el tratamiento del lupus.   Por primera vez en décadas se han estudiado nuevas terapias efectivas en ensayos clínicos e introducido en la práctica clínica. Estos nuevos fármacos han sido particularmente importantes para los pacientes con enfermedad severa  aunque ya estaban siendo tratados con toda la gama de tratamientos convencionales. Con todo, la llegada de nuevas terapias  ha suscitado algunas preguntas y desafíos. Por ejemplo: ¿A qué pacientes se deben aplicar estos medicamentos? ¿Cuál es la mejor manera de utilizarlos a largo plazo?  ¿Cómo debemos diseñar ensayos clínicos eficaces en el lupus? y ¿Cómo pagamos los nuevos fármacos que son caros?

Qué es el Lupus:

El lupus es una enfermedad autoinmune multisistémica crónica. La causa no se entiende del todo, pero se piensa que intervienen factores genéticos y medioambientales. El sistema inmunológico se vuelve "hiperactivo".  Se cree que, en gran parte, lo causan los glóbulos blancos  llamados linfocitos B . Estos desarrollan células que producen autoanticuerpos que atacan al propio organismo. En el lupus, gran parte de la la enfermedad es causada por autoanticuerpos que se combinan con otras moléculas para formar estructuras que efectivamente "crean obstrucciones" en los órganos del cuerpo. Pueden ser afectados muchos órganos diversos del cuerpo (De aquí el término "enfermedad multisistémica"). Los más comúnmente afectados son la piel y las articulaciones. La enfermedad es más grave cuando están afectados los pulmones, riñones, cerebro y corazón.

Tratamiento de Lupus:

El tratamiento de lupus está dirigido a controlar el sistema inmunológico. La elección del tratamiento más adecuado depende de a qué parte del cuerpo afecta y de con qué severidad afecta. Como en cualquier campo de la medicina, la elección también requiere  sopesar los beneficios que proporciona una medicina contra los posibles efectos secundarios. El objetivo general del tratamiento en el lupus es controlar los síntomas y prevenir daños. Los médicos intentan, primero conseguir que el paciente pase a estado de remisión y luego que se mantenga así.

Tradicionalmente se han utilizado diversos fármacos en el tratamiento de lupus. Los esteroides son muy eficaces pero tienen muchos efectos secundarios a largo plazo. Por lo tanto, los fármacos que suprimen el sistema inmune, tales como la azatioprina y el micofenolato se han introducido para permitir a los pacientes dejar de tomar esteroides.

A menudo se pueden usar antipalúdicos como la hidroxicloroquina. Cuando el lupus de un paciente es más grave y puede estar amenazado un órgano, por ejemplo el riñón, o quizás la misma vida del paciente, la  terapia más utilizada comunmente es la ciclofosfamida. Esta medicina sin duda ha salvado la vida a muchos pacientes pero tiene efectos secundarios potencialmente graves. Es un potente inmunosupresor, con lo que hay riesgo de infección. El uso prolongado – especialmente de la forma por vía oral – ha sido asociado con riesgo de cáncer de vejiga. También puede afectar la fertilidad, sobre todo con tratamiento prolongado y edad avanzada.

¿Por qué necesitamos nuevos tratamientos en el lupus?

Aunque los fármacos tradicionales han resultado eficaces para muchos pacientes, sigue habiendo la necesidad de mejorar nuestros tratamientos. Hay muchos pacientes que pueden seguir experimentando brotes; hay muchos pacientes que no pueden prescindir de los esteroides; las medicinas pueden perder su efecto y, en algunos casos, incluso los tratamientos agresivos, como por ejemplo la ciclofosfamida, pueden no ser capaces de controlar los casos más severos de lupus. Además, queremos desarrollar tratamientos que no expongan a los pacientes a efectos secundarios de infección grave y al riesgo de perder su fertilidad. Estas cuestiones se pueden aplicar a una variedad de enfermedades diferentes que tratan  los reumatólogos, especialmente la artritis reumatoide. El tratamiento de  la artritis reumatoide ha sido transformado por la introducción de los fármacos "biológicos". Estos son mucho más específicos que las medicinas convencionales al apuntar a un objetivo concreto en el sistema inmunológico. Recientemente estos agentes biológicos se han aplicado al lupus.

Rituximab en el lupus:

Ya se ha mencionado el importante papel que desempeñan las células B en el lupus. El Rituximab es un fármaco diseñado específicamente para atacar y destruir las células B. Esto rompe el círculo vicioso por el que el  sistema inmunológico del cuerpo se ataca a sí mismo y permite controlar el lupus. En parte puede consistir en parar la producción de anticuerpos que atacan al propio cuerpo. El  Rituximab fue desarrollado hace más de diez años para tratar  el cáncer de sangre denominado linfoma de células B y ha sido un tratamiento muy eficaz para esa enfermedad. Gran parte de su uso inicial en la artritis reumatoide  fue en el University College Hospital de Londres. En Leeds se utilizó por primera vez para tratar a un enfermo de lupus en 2004. Desde entonces y hasta ahora tenemos el mayor número de pacientes con artritis reumatoide del mundo que se han tratado con Rituximab y también tenemos uno de los mayores grupos de pacientes de lupus que se han tratado con él.

Rituximab se administra como una inyección intravenosa (una infusión).  Se tarda varias horas en aplicar. Los efectos secundarios inmediatos son infrecuentes, pero los pacientes pueden experimentar enrojecimiento, escalofríos, dolor de garganta. Éstas son a menudo señales de que las células B están siendo destruidas. Los efectos secundarios se reducen si la inyección se da más lentamente o se para temporalmente. Una vez completada la inyección estos efectos secundarios no continúan.

Para evitar los efectos secundarios se puede administrar esteroides intravenosos o un tratamiento  corto de esteroides orales. El Rituximab se aplica en dos sesiones espaciadas un par de semanas. Eso completa el tratamiento, así que no es necesario un tratamiento continuo como es el caso con las pastillas y algunas otras inyecciones. Se puede indicar al paciente que siga su medicación habitual o que la interrumpa, dependiendo de cada caso en particular.

El rituximab puede tardar varias semanas, o incluso 3 ó 4 meses, en hacer efecto completamente. Sin embargo, en muchos lúpicos  a menudo se ven muy rápidamente síntomas de que la enfermedad está siendo controlada.  En la mayoría de los pacientes el efecto del rituximab se va extinguiendo con el tiempo hasta desaparecer. En este caso, se administran al paciente otras dos dosis de rituximab y la gran mayoría de mejoran otra vez. A veces se administra a los pacientes  dosis de  Rituximab a intervalos fijos. Por ejemplo una dosis cada seis meses. Pero no recomendamos este tratamiento en general para todos los pacientes porque no todos lo necesitan tan a menudo. Una buena parte de nuestro trabajo de investigación en Leeds se centra en comprender cuando desaparece el efecto y en si se puede predecir de antemano.

Cuando estudiamos cuánto duró el efecto del rituximab en nuestros pacientes, observamos que parecían dividirse en dos grupos. En primer lugar resultó  tranquilizador comprobar que ayuda en el 80% de los pacientes. Fue muy alentador porque éstos eran a menudo los pacientes que tenían el lupus más severo. En términos de la duración de la mejora, la mitad de los pacientes parecía sufrir un brote y necesitar tratamiento una vez transcurridos entre 12 y 18 meses desde la aplicación del rituximab. A la otra mitad el efecto duraba mucho más, en algunos casos 2 o 3 años. Algunos de estos pacientes habían dejado de tomar otras medicinas durante este tiempo.

Nuestra investigación se ha centrado en averiguar si podemos predecir si a un paciente en le durará más o menos.  La técnica clave consiste en que podemos medir los niveles de las células B en la sangre con un alto nivel de sensibilidad.

Podemos detectar la presencia de células B incluso cuando están en sus niveles más bajos como resultado de que el rituximab hizo desaparecer la mayoría de ellas. Después de que a un paciente se le ha aplicado rituximab, las células B empiezan a reaparecer  aproximadamente unos 3 ó 6 meses más tarde. Sin embargo, el hecho de que hayan reaparecido las células de B no significa necesariamente que regresará la enfermedad. Lo que nuestra investigación es que el número de linfocitos B y los tipos de células B que son detectables a los seis meses permiten predecir si el paciente responderá al rituximab durante más o menos tiempo.

Esto podría permitirnos decidir a quién administrar  de nuevo rituximab a tiempo para evitar un brote y, al mismo tiempo,  evitar dárselo innecesariamente a alguien que puede no necesitarlo en dos años.

Ahora hay muchos reumatólogos en el mundo que ya han tenido experiencias similares de usar el rituximab en el lupus. Ha sido muy efectivo, especialmente en aquellos pacientes que tenían lupus activo a pesar de los tratamientos estándar. Esta medicina parece funcionar igualmente bien en la mayoría de los pacientes cuando se da por segunda vez. La seguridad del tratamiento a largo plazo también parece tranquilizadora. Se considera que, en general, el riesgo de infección con el tratamiento con rituximab es inferior al del uso de los inmunosupresores tradicionales más fuertes (especialmente ciclofosfamida) y no afecta a la fertilidad. Se siguen estudiando los efectos a largo plazo. Puede ser que, en algunos, pocos,  pacientes el rituximab puede agotar el sistema inmune de tal manera que podrían estar en riesgo de infecciones. En la artritis reumatoide  esto ha ocurrido en menos del 5% de los pacientes y tiende a aparecer después de varios ciclos y años de tratamiento. Se puede comprobar esto en los pacientes  con un simple análisis de sangre antes de cada inyección.

Sin embargo, a pesar de que muchos reumatólogos han comunicado tener resultados positivos con el rituximab, la situación se complicó por el hecho de que dos ensayos clínicos de rituximab en lupus demostraron que parecía no ser mejor que el tratamiento convencional con inmunosupresores y esteroides. Se han propuesto varias explicaciones para estos resultados sorprendentes: Quizás los pacientes en estos ensayos tenían un lupus leve lo que les daba una probabilidad igual de responder  con el rituximab que con el tratamiento estándar (Al contrario de lo observado en nuestra  clínica donde la mayoría de los pacientes tratados con rituximab  ya no respondían al tratamiento estándar) El tratamiento standard implicó el uso de dosis altas de esteroides (para asegurarse de que los pacientes no enfermaran demasiado) y este hecho puede haber creado confusión.

Además, medir la actividad de una enfermedad como el lupus de manera objetiva no es fácil ya que puede afectar a muchas partes diferentes del cuerpo de muchas maneras diferentes. Una de las lecciones que la comunidad internacional de reumatología ha sacado esto es que en el futuro habrá que diseñar mejor los ensayos clínicos.

El coste de la terapia biológica:

Dos dosis de rituximab cuestan aproximadamente £4.000  (5.400€)  Los biomedicamentos son caros  porque cuesta un montón de dinero desarrollarlos y producirlos y porque son productos nuevos. Es una situación similar a la que ocurre en otras ramas de la medicina. Por esta razón se ha creado la organización NIZA para decidir qué tratamientos valen lo que cuestan y deben ofrecerse a los pacientes. Sin embargo, NIZA tiende a no emitir directrices sobre enfermedades relativamente infrecuentes como lupus. Por lo tanto, la decisión sobre si costear un tratamiento como lupus a menudo recae en el Primary  Care Trust (1)  Por lo tanto la decisión podría ser tomada por alguien que no es un especialista en lupus aunque fuera aconsejado por consultores especializados. Y está claro que si cada caso tiene que ser considerado individualmente se producirá un retraso en el tratamiento y podrá dar  lugar a que dos pacientes con el mismo nivel de enfermedad no puedan ser tratados de la misma manera.

En el conjunto de Leeds y Yorkshire  nos dimos cuenta de que teníamos que hacer un número creciente de estas solicitudes de financiación a medida que la experiencia y la necesidad de Rituximab de nuestros pacientes crecieron. Por lo tanto, acordamos entre nosotros como especialistas establecer un conjunto de criterios para determinar que pacientes deben ser tratados con rituximab  (generalmente los pacientes cuya enfermedad está activa a pesar de estar tratados con la terapia estándar, o para los que la terapia estándar tenga alguna contra-indicación)  Lo hablamos con nuestros colegas de la Primary Care Trust de  la región y acordamos que tales pacientes tendrían su tratamiento rituximab financiado sin tener que pedirlo individualmente  en cada caso. La situación ahora es mucho mejor porque nosotros y nuestros pacientes sabemos que si cumplen los criterios diseñados por especialistas para el tratamiento no será rechazados. También significa que estamos utilizando estos medicamentos  (cuya financiación sale de los impuestos de  los contribuyentes ) de la manera más rentable y más efectiva clínicamente.

El futuro de los medicamentos biológicos en el lupus:

En el horizonte se vislumbran  numerosos otros fármacos biológicos para el lupus. Belimumab es otro fármaco que afecta a las células B y ha tenido éxito en varios ensayos clínicos y se espera que pronto se apruebe su uso (2)

Rituximab continuará siendo utilizado. Se están realizando o están previstos otros ensayos varios. Parece ser que en los próximos años, vamos a tener toda una serie de medicamentos específicos para elegir.

Cabe recordar que, por supuesto, muchos de los pacientes de lupus no los necesitarán. Muchos pacientes tendrán su enfermedad controlada con seguridad con medicamentos estándar. Sin embargo, para aquellos pacientes que cuya enfermedad es grave o no responde a nuestras terapias principales, estos nuevos fármacos biológicos han sido muy importantes y, en algunos casos, han supuesto la diferencia entre la vida y la muerte.

Agradecimientos: gracias al equipo entero de lupus en Leeds, en particular, al profesor Paul Emery, artritis UK, profesor de Reumatología y al Dr. Ed Vital, Compañero en Reumatología en el  NIHR 

(1)  Organización dependiente del Servicio Nacional de Salud de Inglaterra  que fue abolida en 2013

(2)  Actualmente ya ha sido aprobado

El artículo original en inglés se puede ver en:

http://www.lupusuk.org.uk/component/content/article/14-latest-news-archive/106-biologic-breakthrough